Ane Amundarain Iraola: "Terapia konbentzionalek huts egiten duten mielomako gaixoen tratamendurako itu berriak aurkitzea da gure helburua"

2025eko irailaren 24a

Ane Amundarain Iraolak (Tolosa, 1995) eskuratu du IkerGazte kongresuko ahozko aurkezpen onenaren saria Osasun Zientzien alorrean "Aptameroak Mieloma Anizkoitzaren aurkako RNA-n oinarritutako terapien garapenerako" lanarekin. Bioteknologian graduatua (EHU), Ikerkuntza Biomedikoan masterra (Nafarroako Unibertsitatea), Biomedikuntza eta Medikuntza Aplikatuan da doktorea (Nafarroako Unibertsitatea). 2023tik doktoretza ondoko ikertzailea da Aarhuseko Unibertsitatean (Danimarka).

Mieloma anizkoitza minbiziaren tratamenduak dituzu ikergai. Zer ezaugarri ditu minbizi mota horrek?

Odoleko bigarren minbizirik ohikoena da, ez-hodgkin linfomaren atzetik. Hezur-muinean patogenoetatik babesteko antigorputzak sortzen dituzten B linfozito helduen minbizia da, beraz, mieloma dagoenean immunitate-sistema egoera kaxkarrean aurkitzen da. Orokorrean jende helduan detektatzen da, eta sintoma nagusiak hezurretako arazoak, giltzurrun-gutxiegitasuna, anemia eta hiperkaltzemia dira. Gainera, mielomaren ezaugarri nagusietako bat heterogeneotasuna da, paziente ezberdinen tumoreek lesio genetiko ezberdinak dituztenez, tratamenduen aurrean ezberdin erantzuten dute. Zentzu horretan, azken urteetako tratamendu biologiko zuzenduen garapenak (antigorputz monoklonal eta proteina txikiak) mielomako gaixoen bizi-itxaropena eta kalitatea asko hobetu baditu ere, oraindik sendagaitz dirau hein handi batean eta tratamenduei erresistentziak eta berrerortzeak ohikoak dira. Hau dela eta, gure interesa gaixotasun honetan, bereziki terapia konbentzionalek huts egin duten pazienteen tratamendurako itu berriak aurkitu eta hauentzako sendagaiak garatzea da gure helburua.

Haren tratamendurako RNAn oinarritutako terapia berrien garapena proposatu duzue. Zer dute berezi terapia horiek?

RNAn oinarritutako terapiek RNA molekulak sendagai modura erabiltzea dute helburu, zelularen berezko RNA molekulen funtzioa ordezkatu edo blokeatuz. Esaterako, guk erabili ditugun sIRNAk erabilgarriak dira X gaixotasuna eragiten duen RNA molekula bat blokeatu eta gaixotasuna sendatzeko. Esango nuke RNA molekulen abantaila nagusiak sinpletasuna eta malgutasuna direla: pareko funtzioak betetzen dituzten antigorputzen aldean, RNA molekulak ekoizteko errazak dira, merkeagoak dira eta haien artean edo beste molekula batzuekin erraz lotu daitezke funtzio ugaridun molekula konplexuak garatzeko. Gainera, proteinetan oinarritutako terapien aldean, orain arte modulatu ezin izan diren RNA itu berrietan eragiteko ahalmena dute, tratamendurako aukerak ikaragarri zabalduz. Gure kasuan, badakigu SMILO RNA ez-kodetzailea mieloma-zelulentzat ezinbestekoa dela, beraz siRNA bidez blokeatu dezakegu tumorea hiltzeko. Eta siRNA hauek beren kabuz ezin direnez hezur-muineko tumorera iritsi, aptamero bati lotuko dizkiogu bertara garraiatuak izateko.

Minbizi-zeluletan espezifikoki barneratzeko gai dira RNA aptameroak... Zer abantaila eskaintzen ditu horrek?

Kimioterapia edo erradioterapia bezalako tratamendu ez-zuzenduen arazo nagusia da ez dakitela zelula osasuntsuen eta gaixoen artean bereizten, beraz zelula guztiei eragiten dietenez (ez neurri berdinean, zelula gaixoak tratamenduei sentikorragoak direnez lehenago hilko dira) albo-ondorioak dituzte. Horren aldean, gure RNA aptameroak mieloma-zelulen mintzean adierazten den ituari lotzen zaizkionez, organismoan zelula horiei bakarrik lot eta haietan bakarrik barneratuko dira, zelula osasuntsuei eragin gabe. Hau da, gure helburua tratamendua behar duten zelulei bakarrik eramatea da.

Zer erakutsi dute emaitzek?

Tamalez proiektua ez dago oraindik bukatuta. Proiektuaren zatirik handiena mieloma-zeluletara lotzen diren aptameroen identifikazio eta karakterizazioa izan zen. Mielomara lotzeko gaitasunik handiena duten aptameroak zelula-SELEX estrategia bidez identifikatu ziren, eta hautespenetik hiru aptamero hautagai identifikatu genituen. Fluxu-zitometria eta mikroskopia bidez hiru hautagaiak mieloma-zelulei lotu eta hauetan barneratzeko gai direla baieztatu genuen, gainera ez dira zelulentzat toxikoak, beraz sendagaien garraiatzaile bezala erabil daitezkeela uste dugu.

Bestalde, SMILO RNA ez-kodetzailea eta RRM1 RNA mezulari kodetzailea degradatzeko gai diren siRNAk identifikatu ditugu, gerora aptameroei lotu eta mieloma-zeluletan beraien funtzioa betetzen duten testatzeko.

Zeintzuk dira erronkak?

Esan bezala, proiektua oraindik bukatu gabe dagoenez, galdera asko dauzkagu airean. Hasteko, ez genuen denborarik izan RNA sendagarriaren bi zatiak batera jarri eta efekturik eragiten duten ikusteko. SMILO RNA degradatu eta mieloma-zelulak hiltzea espero genuke, hala balitz, molekula karakterizatu eta optimizatu daitekeen pentsatuko genuke: dosiak, egonkortasuna, hobekuntza posibleak,..

Era berean, oraindik ez dakigu aptameroak zein ituri lotzen zaizkion eta hau jakitea ezinbestekoa da hainbat arrazoirengatik. Hasteko, karakterizazioan erabilitako linfoma-lerroan ere aptameroak lotzen zirela ikusi genuen, adieraziz lortutako aptameroak beharbada ez direla mielomarekiko guztiz espezifikoak, nahiz eta leuzemietan ez genuen inongo loturarik ikusi. Beraz, itua zein den eta zein zelulatan adierazten den jakin behar dugu, horrela itu hori garrantzitsua izan daitekeen beste gaixotasun batzuetan ere aptameroak erabilgarriak izango direlako.

Azkenik, maila globalean, guk diseinatutako aptamero-siRNA molekula sendagarria giza gaixotasunen sortzaile diren RNAk blokeatzeko eraginkorra izan daiteke, kasu bakoitzerako piezak, aptameroa edo siRNA, aldatuz. Oraindik asko daukagu egiteko!

IkerGazten ahozko aurkezpen onenaren saria eskuratu duzu Osasun Zientzien sailean. Zorionak! Zer-nolako esperientzia izan zen?

Oso esperientzia polita, nire lehen aldia zen IkerGazten eta ez nuen saririk irabaztea espero. Nire ikerketa-gaia nahiko espezializatua denez, publiko ez espezializatuak ulertzeko moduko hitzaldia ematea garrantzitsua iruditzen zitzaidan, bestela ez baita ulertzen zergatik eta zertarako den garrantzitsua laborategian egiten dugun lana, eta ez baitu publiko zabalaren interesik pizten. Zentzu horretan, IkerGazte beste alorretako jendea ezagutzeko aukera paregabea da, norbere ikerketa “nitxo”-tik atera eta beste alorretan zer eta nola ikertzen den ikusteko. Badira ikerketa egiteko beste modu eta enfokeak, interesgarria iruditzen zait elkar aberastu eta alor ezberdinen arteko elkarlanik egin dezakegun ikusteko.

Zeintzuk dira esku artean dituzun erronkak?

Gaur egun doktoretza ondoko ikerketa burutzen ari naiz Aarhuseko Unibertsitatean, eta minbiziaren alorretik pixka bat urrundu naiz, orain RNAren biologian oinarrizko ikerketa egiten baitut. Gure organismoko zelula guztiek DNA berdina dute, baina zelula ezberdinek (neuronak, hezurrak, azala…) behar ezberdinak dituztenez, RNA eta proteina ezberdinak ekoizten dituzte. Oraingo proiektuan zelula amen garapena ikertzen dugu, eta garatzen doazen zelula ezberdinek behar dituzten RNAk nola ekoizten dituzten jakin nahi dugu. Alde nabarmenak daude tesiko ikerketa aplikatuaren eta oraingo oinarrizko ikerketaren aldean: batean aplikazioa bilatzen den bitartean (zertarako?), bestean gauzek nola funtzionatzen duten ulertzea bilatzen da (nola, zergatik?). Hala ere, bi alorretan esperientzia izatea ikaragarri aberasgarria iruditzen zait oinarrizko ikerketaren eta aplikatuaren arteko elkarlanetik datozelako aurrerapen berriak eta ikuspegi askoz globalagoa ematen ari zaidalako. Nago batzuetan gure ikerketa “nitxo”-an gehiegi obsesionatzen garela eta errealitatearekin pixka bat kontaktua galtzen dugula…

Jakintza-arloak